胎儿生长受限（Fetal Growth Restriction，FGR）是妊娠期常见并发症，是导致胎儿宫内死亡的主要原因和导致新生儿死亡的第二大原因，合并FGR的胎儿死产和新生儿死亡风险增加约1.5-2倍，FGR也被证实与诸多成年期疾病相关。多种FGR的高危因素，如重度子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠期糖尿病等被报道存在肠道菌群紊乱，那么在FGR中是否也存在肠道菌群紊乱和代谢失调呢？

近日，佛山市第一人民医院黄启涛主任团队联合南方医科大学南方医院妇产科钟梅教授团队、广东省科学院微生物所谢黎炜研究员团队，在微生物学领域的中科院一区期刊Microbiology Spectrum上发表了题为：Alterations in the gut microbiome and metabolisms in pregnancies with fetal growth restriction的研究论文。

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该研究首次证明了FGR孕妇肠道菌群紊乱合并代谢失调，并且与疾病发生发展有着紧密联系。该研究利用多组学联合分析，对肠道菌群及代谢紊乱与胎儿生长受限的关系进行了深入研究，发现肠道菌群的失调和代谢紊乱是胎儿生长受限的一个重要影响因素，并且从粪菌移植（FMT）小鼠模型，验证了肠道菌群的失调可导致小鼠胎儿生长受限和胎盘功能障碍。该研究结果为深入研究“微生物-宿主”的互作机制和妊娠期营养调控策略提供了新的思路和理论依据。

那么FGR孕妇的肠道菌群和代谢是怎么样的呢？

研究团队通过微生物组、粪便代谢物和血清代谢物测序，阐述了其中的差异。研究发现，FGR孕妇与肠道菌群组成和结构与正常妊娠孕妇存在显著差异，并且与多项临床指标相关，如Catenibacterium的相对丰度与新生儿体重、胎儿双顶径、头围和股骨长均呈负相关关系，Ruminococcus gnavus与母体总胆汁酸水平正相关，Blautia则与母体血压呈正相关关系（图1）。

图1：FGR孕妇和正常妊娠孕妇肠道菌群差异

在粪便代谢产物中，两组孕妇也呈现出明显的特征，该研究鉴定出的多项差异代谢产物，与母胎临床指标具有紧密的相关性。通过KEGG数据库比对，发现FGR组中富集了更多的代谢通路，包括脂代谢、氨基酸代谢、磷脂代谢、胆汁酸代谢和类固醇激素代谢等（图2）。

图2：FGR孕妇和正常妊娠孕妇粪便代谢产物特征

同样地，两组孕妇的血清代谢产物也呈现出明显的分群。通过火山图鉴定出13种代谢产物，这些代谢产物均与母胎临床指标有着密切相关性。通过KEGG数据库比对这些代谢产物涉及的代谢通路，结果发现，FGR组富集了更多的关键代谢通路，包括辅酶Q合成、鞘脂代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和胆汁酸代谢等（图3）。

图3：FGR孕妇和正常妊娠孕妇血清代谢产物特征

那么，这些差异之间是否有联系呢？

作者团队进一步使用多组学整合分析来探索肠道菌群、代谢产物之间的差异关联。如图4和图5。

图4：FGR相关的肠道菌群、粪便代谢产物、血清代谢产物和临床指标之间的整合分析图5：FGR相关的核心微生物、血清代谢产物和母胎临床指标之间的整合分析为了进一步证明这些肠道菌群、代谢物的差异与FGR的发生有关，研究团队构建了肠道菌群移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）小鼠模型。研究发现，灌胃FGR孕妇来源的粪菌的小鼠，在孕期体重增长上与灌胃正常妊娠孕妇的粪菌的小鼠和空白对照组小鼠并无显著差异，但FGR组小鼠的仔鼠大小、重量、胎盘重量和胎盘效率等均出现显著下降（图6）。图6：FGR粪菌移植诱导FGR表型此外，在小鼠模型上，研究团队还发现了FGR小鼠胎盘的结构改变和发育不良。通过HE染色，在FGR组小鼠胎盘的迷路区发现了坏死病灶，并且观察到组织水肿和血窦缩窄等现象。同时，在FGR组小鼠胎盘血管周围检测到较高水平的α-SMA表达，提示FGR组小鼠胎盘可能存在螺旋动脉重铸不良的情况。CK7可以作为评估滋养细胞侵袭的指标之一，通过免疫组化染色计算小鼠胎盘滋养细胞侵袭的深度，发现FGR组小鼠胎盘表现出明显的滋养细胞侵袭距离浅，提示FGR孕妇来源的粪菌可造成小鼠胎盘病理性损伤、螺旋动脉重铸不良和滋养细胞侵袭不足（图7）。图7：FGR粪菌移植诱导小鼠胎盘损伤总的来说，作者团队的研究是首次尝试通过16S rRNA测序、粪便代谢组学、血液代谢组学整合分析，揭示FGR孕妇肠道微生物群与粪便和血清代谢物之间的潜在联系，为FGR的发病机制探索提供了新的见解。佛山市第一人民医院产科黄启涛主任、南方医科大学南方医院钟梅教授和广东省科学院微生物所谢黎炜研究员为论文的共同通讯作者，第一作者为南方医科大学陶子馨博士、陈运博士。该研究得到广东省自然科学基金面上项目（2020A1515011289）、南方医院院长基金（2020B003）的资助。